Εισαγωγή
Η παχυσαρκία αποτελεί στις μέρες μας παγκόσμιοπρόβλημα δημόσιας υγείας, καθώς έχει λάβει επιδημικές διαστάσεις τόσο στις αναπτυγμένες όσοκαι στις αναπτυσσόμενες χώρες, ως αποτέλεσμα της αυξημένης ημερήσιας πρόσληψης θερμίδων σε συνδυασμό μετονπεριορισμό της σωματικής δραστηριότητας [1]. Ωστόσο,το πρόβλημα της παχυσαρκίας υπάρχει ήδη από τα πρώτα βήματα του ανθρώπινουγένους. Πράγματι, αγαλματίδιατης λίθινης εποχής απεικονίζουνπαχύσαρκες γυναικείεςμορφές. Εξάλλου, η πρώτη επιστημονική παρατήρηση πουσυνέδεσε την παχυσαρκία με την υγεία έγινε από τον Ιπποκράτη, σύμφωνα με τον οποίο τα παχύσαρκα άτομα ζουνλιγότερο σε σχέση με τα αδύνατα άτομα. Διεθνώς, η παχυσαρκία αποτελεί την πέμπτη αιτία θανάτου: σχετίζεται μεσημαντικές συννοσηρότητες, όπως τα καρδιαγγειακά νοσήματα, ο καρκίνος, και ο σακχαρώδης διαβήτης [2]. Σύμφωναμε πρόσφατους υπολογισμούς, σε παγκόσμιο επίπεδο, 500εκατομμύρια άτομα είναι παχύσαρκα ενώ ο αριθμός τωνυπέρβαρων ατόμων ανέρχεται σε 1.5 δισεκατομμύριο [3].
Οακρογωνιαίος λίθος στην αντιμετώπιση της παχυσαρκίας είναι ο συνδυασμός της κατάλληλης δίαιτας και της σωματικής άσκησης. Ωστόσο, δεδομένης της συχνής αποτυχίας των υγιειονοδιαιτητικών μέτρων, σημαντική θέσηστην αντιμετώπισή της κατέχει η φαρμακευτική θεραπευτική αγωγή, αλλά (σε συγκεκριμένες κατηγορίες παχύσαρκωνατόμων) και η βαριατρική χειρουργική. Σήμερα, μόνο τρία φάρμακα έχουν λάβει έγκριση από τον Αμερικανικό Οργανισμό FDA ως συμπληρωματική θεραπεία για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας: η ορλιστάτη, που έλαβε έγκρισητο 1999, η λορκασερίνη και η φεντερμίνη-τοπιραματη, πουεγκρίθηκαν το 2012. Θα συζητήσουμε σύντομα τα δύο νεότερα φάρμακα.
Λορκασερίνη
Η λορκασερίνη μειώνει την πρόσληψη τροφής μέσω εκλεκτικής ενεργοποίησης των 2C υποδοχέων της σεροτονίνης(5-HT2C) στους ανορεξιογόνους νευρώνες της προ-οπιομελανοκορτίνης του υποθαλάμου, αλλά δεν επηρεάζει τονενεργειακό μεταβολισμό [4, 5]. Μέσω της παραπάνω οδού,η λορκασερίνη αναστέλλει τα σήματα πείνας στον εγκέφαλο, με αποτέλεσμα το αίσθημα κορεσμού να επέρχεται μεμικρότερες ποσότητες τροφής.
Οι ενδείξεις χορήγησης του φαρμάκου αυτού περιλαμβάνουν παχύσαρκα άτομα, με δείκτη μάζας-σώματος (ΔΜΣ) >30kg/m2 ή υπέρβαρα άτομα με ΔΜΣ >27 kg/m2 και έναν επιπλέον παράγοντα κινδύνου, όπως διαταραχή τουμεταβολισμούτης γλυκόζης, δυσλιπιδαιμία, αρτηριακή υπέρταση και υπνικήάπνοια. Η λορκασερίνη χορηγείται σε δοσολογία 10 mg κάθε 12 ώρες ανεξάρτητα από τα γεύματα και η θεραπεία πρέπεινα διακόπτεται αν έπειτα από 3 μήνες δεν έχει παρατηρηθείαπώλεια ≥5% του αρχικού σωματικού βάρους [6-9].
Προκλινικές μελέτες σε επίμυς έδειξαν ότι η χορήγησηλορκασερίνης σε δόσεις των 4, 5, 9 και 18 mg/kg μείωσε την κατανάλωση τροφίμων και εμπόδισε την εμφάνισηπαχυσαρκίας [6]. Ανάλογα ήταν και ταευρήματα των κλινικών μελετών που πραγματοποιήθηκαν σε ανθρώπους.
Σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη, επί συνόλου883 ασθενών με διάρκεια παρακολούθησης 52 εβδομάδων, η χορήγηση λορκασερίνης (στη δοσολογία των 10mg δύο φορές ημερησίως) συνδυάστηκε με μια μέση απώλεια βάρους της τάξης των 5.8±0.2 kg (5.8% του αρχικούσωματικού βάρους) έναντι 2.2±0.1 kg (2.2% του αρχικούσωματικού βάρους) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου,και μάλιστα χωρίς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες [7]. Οι ευεργετικές επιδράσεις φαρμάκου στην απώλεια σωματικού βάρους επιβεβαιώθηκαν και σε άλλες μελέτεςφάσης ΙΙΙ, συμπεριλαμβανομένης της μελέτης BLOOM-DM(behavioralmodificationandlorcaserinforoverweightandobesitymanagementindiabetesmellitus) και BLOSSOM(behavioralmodificationandlorcaserinsecondstudyforobesity management) [8, 9].
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου είναικεφαλαλγία, ζάλη, κόπωση, ναυτία, ξηροστομία και δυσκοιλιότητα. Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, η χορήγησηλορκασερίνης συνδυάστηκε με υπογλυκαιμικά επεισόδια καιγια το λόγο αυτόν απαιτείται αναπροσαρμογή των δόσεωντων αντιδιαβητικών δισκίων ή της ινσουλίνης. Οι παχύσαρκοι ασθενείς που λαμβάνουν λορκασερίνη πρέπει να παρακολουθούνται για συμφορητική μυοκαρδιοπάθεια, βαλβιδοπάθεια, βραδυκαρδία και πνευμονική υπέρταση. Επίσης,χρειάζεται προσοχή για πιθανή εμφάνιση μεταβολών της διάθεσης και αυτοκτονικής συμπεριφοράς [6-9].
Φεντερμίνη-Τοπιραμάτη
Η φεντερμίνη είναι ένα ανάλογο αμφεταμίνης, που έχει ήδηχρησιμοποιηθεί στις ΗΠΑ από το 1959 για την αντιμετώπισητης παχυσαρκίας. Προκαλεί μείωση της όρεξης, επιδρώνταςαπευθείας στα κέντρα κορεσμού του υποθαλάμου μέσω του συστήματος των κατεχολαμινών [6]. Η τοπιραμάτη, αν καιχρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία της επιληψίας καιτης ημικρανίας, φαίνεται να έχει ευνοϊκές επιδράσεις στηναπώλεια βάρους [10-13. Ένας πιθανός μηχανισμός πουεξηγεί τη δράση αυτή της τοπιραμάτης περιλαμβάνει τονανταγωνισμό των υποδοχέων ΑΜΡΑ/ΚΑ και την ενίσχυσητης δράσης του γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA) στους διαύλους ασβεστίου-νατρίου των κυττάρων [10]. Μελέτες σεπειραματόζωα έδειξαν ότι η τοπιραμάτη προκαλεί απώλειαβάρους όχι μόνο μέσω μειωμένης πρόσληψης τροφής, αλλάκαι μέσω αυξημένης κατανάλωσης ενέργειας [11-13].
Η έγκριση, το 2012, από τον FDA του συνδυασμού φεντερμίνης/τοπιραμάτης παρατεταμένης αποδέσμευσης βασίστηκε στα αποτελέσματα των μελετών ONQUER, EQUIPκαι SEQUEL [14-16]. Συνοπτικά, αυτές έδειξαν ότι περίπουτο 75% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία παρουσίασεαπώλεια βάρους της τάξης του 5%, ενώ περίπου το 50%των ασθενών αυτών παρουσίασε απώλεια βάρους της τάξης του 10%. Αξίζει να σημειωθεί ότι η απώλεια βάρους συνοδεύτηκε από βελτίωση του προφίλ των λιπιδίων πλάσματος και της αρτηριακής πίεσης.
Ο συνδυασμός φεντερμίνης/τοπιραμάτης παρατεταμένης αποδέσμευσης συνιστάται, παράλληλα βέβαια με αλλαγή του τρόπου ζωής, σε παχύσαρκα άτομα (ΔΜΣ>30 kg/m2) και σε υπέρβαρα άτομα (ΔΜΣ> 27 kg/m2) με συνοδά νοσήματα, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 και η αρτηριακή υπέρταση. Διατίθεται σε μορφή κάψουλας σε 3 δοσολογίες: 3.75/23 mg, 7.5/46 mg και 15/92 mg.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες ήταν: παραισθησία (17%), ξηροστομία (16.6%), και δυσκοιλιότητα (15.1%) [14-16]. Επιπλέον, η χορήγηση του φαρμάκου σε υψηλή δόση έχει συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο για διαταραχές ύπνου, γνωστική δυσλειτουργία, καταθλιπτικά συμπτώματα και αυτοκτονικό ιδεασμό.
Ωστόσο, σοβαρή πιθανή ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου αποτελεί ο κίνδυνος εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων, διότι η δράση του ασκείται μέσω της ντοπαμινεργικής οδού. Στις προκλινικές μελέτες, παρατηρήθηκε μικρή αύξηση του καρδιακού ρυθμού (1.6 σφύξεις/min) [14-17]. Τέλος, έχει παρατηρηθεί 5-πλάσια αύξηση της επίπτωσης σημαντικών δυσμορφιών, ιδιαίτερα λαγόχειλου και λυκοστόματος, σε μωρά που γεννήθηκαν από μητέρες υπό θεραπεία τοπιραμάτη. Κατά συνέπεια, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν το φάρμακο πρέπει να χρησιμοποιούν επαρκή αντισύλληψη και να γνωρίζουν ότι η τοπιραμάτη ενδέχεται να μειώσει την αποτελεσματικότητα των λαμβανόμενων αντισυλληπτικών [6, 17].
Λοιπά φάρμακα
Πρόσφατα έλαβε έγκριση και κυκλοφορεί στις ΗΠΑ ο συνδυασμός της βουπροπριόνης/ναλτρεξόνης, του οποίου η δράση εκδηλώνεται στον υποθάλαμο προκαλώντας μείωση της πρόσληψης τροφής. Η δοσολογία του συνδυασμού είναι δύο δισκία 90/80 mg δύο φορές την ημέρα και οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν την ναυτία, τη δυσκοιλιότητα και τη ζάλη. Τέλος, αναμένεται να λάβει.
Συμπέρασμα
Είναι γεγονός ότι η παχυσαρκία αποτελεί πλέον παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας. Δεδομένου ότι τα μέτρα για την αντιμετώπισή της που αφορούν την αλλαγή του τρόπου ζωής έχουν δυστυχώς κατ΄ επανάληψη αποδειχθεί ανεπαρκή, ο συμπληρωματικός ρόλος της φαρμακευτικής αντιμετώπισης αποκτά ολοένα μεγαλύτερο ενδιαφέρον, ειδικά με την πρόσφατη έγκριση των δυο νέων φαρμάκων από τον FDA. Αναμένεται περαιτέρω κλινική εμπειρία για την επιβεβαίωση της αξίας τους στην καθημερινή πράξη.
Βιβλιογραφία
1. Malik VS, Willett WC, Hu FB. Global obesity: trends, risk factors and policy implications. Nature reviews Endocrinology 2012;9:13-27.
2. Kopelman PG. Obesity as a medical problem. Nature 2000;404:635-43.
3. Wang YC, McPherson K, Marsh T, Gortmaker SL, Brown M. Health and economic burden of the projected obesity trends in the USA and the UK. Lancet 2011;378:815-25.
4. Song BM, Avery L. Serotonin activates overall feeding by activating two separate neural pathways in Caenorhabditis elegans. J Νeurosci; 32:1920-31.
5. Fink KB, Gothert M. 5-HT receptor regulation of neurotransmitter release. Pharmacol Rev 2007;59:360-417.
6. Fleming JW, McClendon KS, Riche DM. New obesity agents: lorcaserin and phentermine/topiramate. Ann Pharmacother 2013;47:1007-16.
7. Smith SR, Weissman NJ, Anderson CM, et al. Multicenter, placebocontrolled trial of lorcaserin for weight management. New Engl JMed 2010; 363:245-56.
8. O’Neil PM, Smith SR, Weissman NJ, et al. Randomized placebocontrolled clinical trial of lorcaserin for weight loss in type 2 diabetes mellitus: the BLOOM-DM study. Obesity (Silver Spring)2012;20:1426-36.
9. Fidler MC, Sanchez M, Raether B, et al. A one-year randomized trial of lorcaserin for weight loss in obese and overweight adults: the BLOSSOM trial. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:3067-77.
10. Productinformation Topamax (topiramate). Titusville, NJ: Inc.; Oct. 2012
11. Richard D, Ferland J, Lalonde J, Samson P, Deshaies Y. Influence of topiramate in the regulation of energy balance. Nutrition 2000;16:961-6.
12. Richard D, Picard F, Lemieux C, Lalonde J, Samson P, Deshaies Y. The effects of topiramate and sex hormones on energy balance of male and female rats. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26:34453.
13. Picard F, Deshaies Y, Lalonde J, Samson P, Richard D. Topiramate reduces energy and fat gains in lean (Fa/?) and obese (fa/fa) Zucker rats. Obes Res 2000;8:656-63.
14. Allison DB, Gadde KM, Garvey WT, et al. Controlled-release phentermine/topiramate in severely obese adults: a randomized
controlled trial (EQUIP). Obesity (Silver Spring) 2012;20:330-42.
15. Gadde KM, Allison DB, Ryan DH, et al. Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011;377:1341-52.
16. Garvey WT, Ryan DH, Look M, et al. Two-year sustained weight loss and metabolic benefits with controlled-release phentermine/topiramate in obese and overweight adults (SEQUEL): a randomized, placebocontrolled, phase 3 extension study. Am J ClinNutr 2012;95:297-308.
17. VIVUS Inc. Vivus Announces FDA Approval of Once Daily Qsymia (Phentermine and Topiramate Extended-release) Capsules CIV. www.vivus.com
Αθανασία Κ. Παπαζαφειροπούλου1, Νικόλαος Παπάνας2, Ανδρέας Μελιδώνης1
1 Α΄ Παθολογική Κλινική και Διαβητολογικό Κέντρο, Τζάνειο Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά, Πειραιάς
2 Εξωτερικό Διαβητολογικό Ιατρείο, Β΄ Παθολογική Κλινική, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης, Αλεξανδρούπολη
