Ωστόσο, πολυάριθμα πολλά υποσχόμενα φάρμακα για απώλεια βάρους έχουν εγκαταλειφθεί λόγω των σοβαρών τοξικών επιδράσεων: aminorex (πνευμονική υπέρταση), φαινφλουραμίνη και δεξφαινφλουραμίνη (βαλβιδοπάθεια), φαινυλοπροπανολαμίνη (εγκεφαλικό επεισόδιο), rimonabant (αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά) και πιο πρόσφατα sibutramine (έμφραγμα του μυοκαρδίου και εγκεφαλικό επεισόδιο). Η απομάκρυνση της sibutramine από την αγορά άφησε την ορλιστάτη ως το μόνο εγκεκριμένο συνταγογραφούμενο φάρμακο για τη μακροχρόνια θεραπεία της παχυσαρκίας.
Με τη σκέψη σε αυτά τα δεδομένα και την αδιαμφισβήτητη ανάγκη για φάρμακα που να προκαλούν αποτελεσματική και ασφαλή απώλεια βάρους η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA)ενέκρινε πρόσφατα δύο νέα φάρμακα ως συμπληρώματα σε ολιγοθερμιδική δίαιτα και αυξημένη σωματική δραστηριότητα για χρόνια διαχείριση του βάρους σε ενήλικες που είναι παχύσαρκοι (BMI≥30) ή υπέρβαροι (ΒΜΙ≥27) με τουλάχιστον μία σχετιζόμενη με το βάρος νοσολογική οντότητα.
Το Belviq (λορκασερίνη, Arena Pharmaceuticals) είναι ένας εκλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα 2C της σεροτονίνης (5-υδροξυτρυπταμίνης, 5-HT2C) .
Το Qsymia (φαιντερμίνη συν παρατεταμένης αποδέσμευσης τοπιραμάτη, Vivus) είναι ένας συνδυασμός σταθερής δόσης της συμπαθομιμητικής αμίνης φαιντερμίνη, η οποία είναι ένας ανορεκτικός παράγοντας και του αντιεπιληπτικού φαρμάκου τοπιραμίδη. Αμφότερα τα φάρμακα μειώνουν την όρεξη και σε μερικούς ανθρώπους επάγουν ένα αρνητικό ισοζύγιο ενέργειας.
Οι διάρκειας 1-έτους ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές, στις οποίες όλοι οι συμμετέχοντες έλαβαν οδηγίες για τροποποίηση στον τρόπο ζωής, η λορκασερίνη και ο συνδυασμός φαιντερμίνης-τοπιραμάτης πληρούσαν ένα ή περισσότερα από τα κριτήρια FDA για κλινικά σημαντική απώλεια βάρους. Επιπλέον, σε σύγκριση με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου, η θεραπεία με το φάρμακο σχετίστηκε γενικά με αριθμητικά πιο ευνοϊκές αλλαγές στους καρδιομεταβολικούς και ανθρωπομετρικούς παραμέτρους (π.χ., αρτηριακή πίεση, LDL χοληστερόλη και περίμετρος της μέσης). Και τα δύο φάρμακα βελτίωσαν επίσης την γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη σε υπέρβαρους και παχύσαρκους συμμετέχοντες με διαβήτη τύπου 2.
Αρχικά εντοπίστηκαν κάποιες δυνητικά σοβαρές ανησυχίες για την ασφάλεια της λορκασερίνης. Αυτές περιλάμβαναν μια αυξημένη συχνότητα εμφάνισης πολλών τύπων καρκίνου σε αρουραίους, μεταξύ των οποίων του μαστού και του εγκεφάλου, και μια αριθμητική ανισορροπία στη συχνότητα εμφάνισης της -όπως ορίστηκε από το FDA βαλβιδοπάθειας - δηλαδή μέτριου βαθμού ή επιδείνωση ανεπάρκειας μιτροειδούς βαλβίδας και μέτριου βαθμού ή επιδείνωση ανεπάρκειας αορτικής βαλβίδας. Η ανησυχία για το ενδεχόμενο να αυξάνει η λορκασερίνη τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού σε ανθρώπους μειώθηκε έπειτα από την επαναξιολόγηση τα στοιχείων για όγκους του μαστού σε αρουραίους από μια ομάδα πέντε ανεξάρτητων παθολογοανατόμων που, με σχεδόν απόλυτη ομοφωνία, κατηγοριοποίησαν λιγότερους κακοήθεις όγκους. Μία κλινική μελέτη έδειξε ότι μόνο ένα μικρό κλάσμα της χορηγούμενης δόσης του λορκασερίνης εισέρχεται στο κεντρικό νευρικό σύστημα και κατά συνέπεια υπήρχε ένα μεγάλο περιθώριο ασφαλείας στους ανθρώπους.
Η φάρμακα για απώλεια βάρους φαινφλουραμίνη και δεξφαινφλουραμίνη απομακρύνθηκαν από την αγορά το 1997 λόγω της συσχέτισής τους με καρδιακή βαλβιδοπάθεια. Μεταγενέστερες έρευνες έδειξαν ότι η ενεργοποίηση των υποδοχέων 2Β της σεροτονίνης (5-ΗΤ2Β) στα διάμεσα καρδιακά κύτταρα ήταν πιθανότατα ο μηχανισμός που ευθυνόταν για την βαλβιδοπάθεια. Με βάση υπερηχοκαρδιογραφικά ευρήματα σε περισσότερους από 5.200 συμμετέχοντες οι οποίοι έλαβαν λορκασερίνη ή εικονικό φάρμακο μέχρι και για 1 έτος, ο σχετικός κίνδυνος της από το FDA οριζόμενης βαλβιδοπάθειας εκείνων που έλαβαν λορκασερίνη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο ήταν 1.16 (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 0.81 – 1.67). Η αύξηση κατά 16% του σχετικού κινδύνου της βαλβιδοπάθειας, αν και όχι στατιστικά σημαντική, προκαλεί κάποια ανησυχία. Ωστόσο, τα δεδομένα από in vitro δοκιμασίες έδειξαν ότι η λορκασερίνη έχει πολύ μεγαλύτερη συγγένεια για τον υποδοχέα 5-HT2C από ότι για τον 5-ΗΤ2Β υποδοχέα και δεν θα ήταν, στην κλινικά συνιστώμενη δόση, αναμενόμενο να ενεργοποιεί το 5-ΗΤ2Β υποδοχέα. Συνεπώς, στη βάση αυτών και άλλων δεδομένων, η FDA κατέληξε στο συμπέρασμα ότι είναι απίθανο η λορκασερίνη να αυξάνει τον κίνδυνο βαλβιδοπάθειας στους ανθρώπους.
Στις δυνητικά σοβαρές ανησυχίες για την ασφάλεια όσον αφορά το συνδυασμό φαιντερμίνης συν παρατεταμένης αποδέσμευσης τοπιραμάτη περιλαμβάνονται η τερατογένεση και η αύξηση στην καρδιακή συχνότητα ηρεμίας. Προκαταρκτικά στοιχεία δείχνουν ότι οι γυναίκες που έλαβαν τοπιραμάτη κατά τη διάρκεια της κύησης είχαν περισσότερες πιθανότητες να αποκτήσουν βρέφη με στοματοπροσωπική σχισμή γεγονός που επιβεβαιώθηκε από μια επιπλέον φαρμακοεπιδημιολογική μελέτη.
Κατά συνέπεια, για την έγκριση της φαιντερμίνης-τοπιραμάτης απαιτείται μια «risk evaluation and mitigation strategy» (REMS). Η REMS περιλαμβάνει έναν οδηγό φαρμακευτικής αγωγής, ένα φυλλάδιο ασθενούς, καθώς και ένα επίσημο πρόγραμμα κατάρτισης για τους συνταγογράφους, τα οποία ενημερώνουν τους ασθενείς και τους γιατρούς για τον κίνδυνο τερατογένεσης και τονίζουν την ανάγκη για τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μορφές αντισύλληψης. Η REMS επιτρέπει επίσης μόνο σε ειδικά πιστοποιημένα φαρμακεία να διανέμουν το συνδυασμό φαιντερμίνης-τοπιραμάτης. Αυτή η συνιστώσα θα βελτίωνε την κατανομή του ενημερωτικού υλικού στους ασθενείς και θα μεγιστοποιούσε την κατάρτιση του συνταγογράφου.
Η θεραπεία με φαιντερμίνη-τοπιραμάτη σε δόσεις των 7.5 mg/46 mg και 15 mg/92 mg σχετίζεται με μέσες αυξήσεις στον καρδιακό ρυθμό κατά 0.6 και 1.6 bpm αντίστοιχα, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, οι συμμετέχοντες στη μελέτη που έλαβαν τις δόσεις αυτές είχαν μεγαλύτερη μέση μείωση της αρτηριακής πίεσης από ό, τι οι συμμετέχοντες που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Κατά συνέπεια, o συνδυασμός σχετίστηκε με αριθμητικά μεγαλύτερες μειώσεις στο προϊόν καρδιακού ρυθμού-πίεσης - ένας δείκτης μυοκαρδιακής κατανάλωσης οξυγόνου - από ό, τι στο εικονικό φάρμακο. Λαμβάνοντας υπόψη το μέγεθος της απώλειας βάρους και τις ευνοϊκές αλλαγές στην πίεση του αίματος, η FDA κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου ήταν θετική και υποστήριξε την έγκριση του συνδυασμού. Η επισήμανση του φαρμάκου συνιστά τακτική παρακολούθηση του καρδιακού ρυθμού και προτείνει τη μη χρήση του συνδυασμού σε ασθενείς με ασταθή ή πρόσφατη καρδιακή ή αγγειακή εγκεφαλική νόσο, δεδομένου ότι η χρήση της σε αυτούς τους ασθενείς δεν έχει μελετηθεί.
Εκτός από τις ανησυχίες για την ασφάλεια που περιγράφονται παραπάνω, η λορκασερίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο των ψυχιατρικών, γνωστικών και σεροτονεργικά δυσμενών επιπτώσεων. Ο συνδυασμός φαιντερμίνης-τοπιραμάτης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μεταβολικής οξέωσης, γλαυκώματος, ψυχιατρικών και γνωστικών ανεπιθύμητων ενεργειών.
Το FDA αναγνωρίζει ότι έχουμε ακόμα πολλά περισσότερα να μάθουμε σχετικά με αυτά τα φάρμακα. Για να εξασφαλιστεί ότι λαμβάνονται τα αναγκαία στοιχεία, ο οργανισμός απαιτεί ότι οι κατασκευαστές θα διεξάγουν μια σειρά από κλινικές δοκιμές μετά από την έγκριση κυκλοφορίας (postapproval). Μια απαίτηση και για τα δύο φάρμακα είναι μια αυστηρή αξιολόγηση της μακροπρόθεσμης καρδιαγγειακής ασφάλειας σε υπέρβαρους και παχύσαρκους ασθενείς.
Η FDA έχει επίγνωση της ανησυχίας σχετικά με την off-label χρήση της λορκασερίνης και της φαιντερμίνης-τοπιραμάτης από τους καταναλωτές που θέλουν να χάσουν μερικά κιλά για λόγους αισθητικής. Επειδή αυτά τα φάρμακα συνδέονται με δυνητικά σοβαρούς κινδύνους και προορίζονται να ληφθούν μακροπρόθεσμα, είναι σημαντικό ότι η χρήση τους πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς για τους οποίους έχουν ένδειξη. Επιπλέον, οι γιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να συμμορφώνονται με τις συστάσεις των ετικετών σχετικά με την αρχική ανταπόκριση των ασθενών στην απώλεια βάρους. Με βάση τις αναλύσεις του FDA από τα δεδομένα των κλινικών δοκιμών, προσδιορίστηκε ότι αν μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας σε έναν ασθενή με λορκασερίνη, αυτός δεν έχει χάσει τουλάχιστον το 5% του αρχικού σωματικού βάρους, η χρήση του φαρμάκου θα πρέπει να διακοπεί, δεδομένου ότι είναι απίθανο ο ασθενής να επιτύχει ουσιαστική απώλεια βάρους με τη συνέχιση της θεραπείας. Ομοίως, αν μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με φαιντερμίνη-τοπιραμάτη στη δόση των 7.5 mg/46mg, ο ασθενής δεν έχει χάσει τουλάχιστον το 3% του αρχικού σωματικού βάρους, είτε το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται ή η δόση να αυξάνεται. Εάν συνεχίσει με την τελευταία αυτή επιλογή και ο ασθενής δεν χάσει τουλάχιστον το 5% του αρχικού σωματικού βάρους κατά την διάρκεια ακόμη 12 εβδομάδων θεραπείας, το φάρμακο θα πρέπει να διακοπεί, επειδή ο ασθενής είναι απίθανο να επιτύχει ουσιαστική απώλεια βάρους με τη συνέχιση της θεραπείας.
Όπως με κάθε νέα κυκλοφορία φαρμάκων, μπορεί να υπάρχουν ακόμα άγνωστα οφέλη και κίνδυνοι που να σχετίζονται με τα νέα αυτά φάρμακα. Ωστόσο, με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία, η FDA αποφάσισε ότι τα δύο αυτά φάρμακα έχουν θετική σχέση οφέλους-κινδύνου για χρόνιες χορήγηση για απώλεια βάρους σε ορισμένους παχύσαρκους και υπέρβαρους ασθενείς.
