¹ Α΄ Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο «Κοργιαλένειο - Μπενάκειο, Ελληνικός Ερυθρός Σταυρός»
2 Εξωτερικό Ιατρείο Παχυσαρκίας, Διαβήτη και Μεταβολισμού, Β΄ Παθολογική Κλινική, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης

 

Εισαγωγή

Ο επιπολασμός της παχυσαρκίας στους ενήλικες υπολογίζεται ότι ξεπερνά τα 400 εκατομμύρια παγκοσμίως και αναμένεται να φτάσει τα 700 εκατομμύρια μέχρι το 2015. Η παχυσαρκία αποτελεί παράγοντα κινδύνου για σημαντικές παθήσεις, όπως η καρδιαγγειακή νόσος, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔΤ2) και μερικές μορφές καρκίνου και επιπλέον σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα. Μετά από 44 έτη παρακολούθησης, η επιδημιολογική μελέτη Framingham Heart Study έδειξε ότι ο κίνδυνος καρδιαγγειακής νόσου (στηθάγχη, στεφανιαία νόσος, έμφραγμα ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) ήταν υψηλότερος στους υπέρβαρους και παχύσαρκους άνδρες και στις παχύσαρκες γυναίκες έπειτα από διόρθωση για την ηλικία, το κάπνισμα, την αρτηριακή υπέρταση, την υπερχοληστερολαιμία και το σακχαρώδη διαβήτη.
Αντιθέτως, τα οφέλη από την απώλεια σωματικού βάρους είναι πολλαπλά και συνίσταται στη βελτίωση των παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα, στη μείωση της ινσουλινοαντίστασης στα άτομα με κοιλιακή παχυσαρκία, στη μείωση του επιπολασμού του ΣΔΤ2 στα άτομα με προδιαβήτη, καθώς και στη μείωση των συμπτωμάτων από το μυοσκελετικό σύστημα και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής. Σήμερα στη θεραπευτική φαρέτρα της παχυσαρκίας περιλαμβάνονται οι υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις, η φαρμακευτική αγωγή και η χειρουργική αντιμετώπιση. 

Ι) Η σχέση της υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης στην αντιμετώπιση της παχυσαρκίας

Προοπτικές μελέτες παρέμβασης έδειξαν ότι η μέτρια απώλεια βάρους (10%) με υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις σχετίζεται με μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 6.1 mmHg και την επίπτωση του διαβήτη κατά 58% έπειτα από 3.2 έτη παρακολούθησης (Diabetes Prevention Program). Επιπλέον, απώλεια 5-10% του σωματικού βάρους σχετίζεται με βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ των παχυσάρκων (μείωση κατά 15% της LDL-C και κατά 20-30% των τριγλυκεριδίων με αύξηση της HDL-C κατά 8-10%) καθώς και της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και των ιντερλευκινών IL-6, IL-7 και IL-18. Η αλλαγή του τρόπου ζωής και η εφαρμογή υγιεινοδιαιτητικών μέτρων αποτελούν αναμφίβολα τη βάση κάθε προσπάθειας, αλλά φαίνεται ότι δεν επαρκούν για τη διατήρηση του απολεσθέντος βάρους και την αναχαίτιση της παγκόσμιας τάσης για αύξηση της παχυσαρκίας. Κατά συνέπεια, η χρήση ασφαλών φαρμακευτικών παραγόντων και η βαριατρική χειρουργική θα παίξουν σημαντικό ρόλο στην καταπολέμηση της παχυσαρκίας.

 
Σχέση απώλειας βάρους και καρδιαγγειακών επιπλοκών 
Παρά τις αποδεδειγμένα ευεργετικές επιδράσεις της απώλειας βάρους στους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, αμφισβητείται η ευνοϊκή της επίδραση στην υγεία, διότι επιδημιολογικές μελέτες συσχέτισαν την απώλεια βάρους με αύξηση της ολικής και καρδιαγγειακής θνητότητας, ακόμη και σε άτομα που ήταν αρχικά παχύσαρκα. Ωστόσο, δεν πρέπει να παραβλέπουμε ότι στις ανωτέρω μελέτες δεν αποσαφηνίζεται αν η απώλεια βάρους ήταν σκόπιμη. Έτσι ιο «παράδοξο» αυτό πιθανότατα οφείλεται στη συνύπαρξη καταστάσεων που σχετίζονται με απώλεια βάρους-καχεξία, όπως χρονίων εξελισσόμενων παθήσεων (καρδιακή ανεπάρκεια, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια), ψυχιατρικών παθήσεων (κατάθλιψη) ή προχωρημένης ηλικίας.
Επιπλέον, στα άτομα με ΣΔΤ2 η αντιδιαβητική αγωγή μπορεί να προκαλέσει αύξηση του σωματικού βάρους (ινσουλίνη, σουλφονυλουρίες, γλιταζόνες), αλλά παραδόξως, μείωση του κινδύνου μικροαγγειοπαθητικών και μακροαγγειοπαθητικών επιπλοκών. Κι ενώ η ταυτόχρονη ρύθμιση των επιπέδων σακχάρου αίματος και η απώλεια βάρους είναι συχνά δύσκολο να επιτευχθούν, δεν υπάρχουν στοιχεία για τα καταληκτικά σημεία από τυχαιοποιημένες μελέτες παρέμβασης που να υποστηρίζουν τη σύσταση για απώλεια βάρους στους ασθενείς αυτούς. 
Επιπρόσθετα, μελέτες παρατήρησης έδειξαν ότι το σταθερό σωματικό βάρος σχετίζεται με μικρότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο και μικρότερη θνητότητα συγκρινόμενο με την αύξηση ή την απώλεια σωματικού βάρους. Επομένως, η σύσταση για σταθεροποίηση του σωματικού βάρους, σε άτομα υπέρβαρα ή ελαφρώς παχύσαρκα που είναι όμως υγιή είναι αποδεκτή.
Τέλος, η συγχορήγηση κάποιων φαρμάκων μπορεί να επηρεάσει θετικά ή αρνητικά τόσο την απώλεια βάρους όσο και τον κίνδυνο νοσηρότητας ή θνητότητας (π.χ. οι β-αποκλειστές για τη δευτερογενή πρόληψη μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, σχετίζονται με αύξηση του σωματικού βάρους, αλλά μειώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο).
Για να αποσαφηνιστεί αν η απώλεια βάρους που σχετίζεται με μείωση των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου επηρεάζει μακροπρόθεσμα και τα καρδιαγγειακά συμβάματα ή τη θνητότητα, μεγάλοι πληθυσμοί υπέρβαρων-παχύσαρκων ατόμων πρέπει να μελετηθούν με τυχαιοποιημένες, προοπτικές μελέτες παρέμβασης.

Mελέτη Look AHEAD (Action for Health in Diabetes)
Σκοπεύει να απαντήσει στο ερώτημα αν η καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα μπορεί να μειωθεί με την απώλεια βάρους που επιτυγχάνεται με εντατική υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση σε υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα με ΣΔΤ2. Πρόκειται για τυχαιοποιημένη μελέτη όπου συμμετέχουν 5145 άτομα με ΣΔΤ2 με ΒΜΙ≥ 25kg/m², ηλικίας 45-74 ετών. Τα αποτελέσματα από το πρώτο έτος παρακολούθησης έδειξαν ότι στην ομάδα της εντατικοποιημένης παρέμβασης υπήρξε σημαντικά μεγαλύτερη απώλεια βάρους (p< 0.001) και σε μεγαλύτερο ποσοστό μείωση της αντιδιαβητικής, αντιυπερτασικής και υπολιπιδαιμικής αγωγής, καθώς βελτιώθηκαν η HbA1c (p< 0.001), η συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση, τα τριγλυκερίδια, η HDL-χοληστερόλη και ο λόγος αλβουμίνη/κρεατινίνη των ούρων (p< 0.01) σε σύγκριση με την ομάδα της συμβατικής αντιμετώπισης. Η συνέχιση της παρακολούθησης θα αποσαφηνίσει αν η μείωση του βάρους μπορεί να διατηρηθεί, αν θα έχει μακροπρόθεσμα ευεργετικά οφέλη στους παράγοντες κινδύνου και αν οι ευνοϊκές αυτές επιδράσεις θα μπορέσουν να μεταφραστούν σε μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου στα άτομα με ΣΔΤ2.

ΙΙ) Μελέτες φαρμακευτικής αντιμετώπισης της παχυσαρκίας και επίδραση στους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και στα καρδιαγγειακά συμβάματα

Μελέτη SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial):

Διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη που σχεδιάστηκε για να μελετηθεί η επίδραση της απώλειας βάρους με σιμπουτραμίνη-10 mg (συν δίαιτα και άσκηση) στα καρδιαγγειακά τελικά σημεία, συγκρινόμενη με το εικονικό φάρμακο. H σιμπουτραμίνη είναι αναστολέας της επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης. Συμμετείχαν 10742 υπέρβαρα ή παχύσαρκα άτομα, >55 ετών, με ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου ή ΣΔΤ2 και τουλάχιστον έναν επιπρόσθετο παράγοντα κινδύνου. Πρωταρχικός στόχος ήταν το συνδυασμένο καταληκτικό σημείο (έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ανατασσόμενη καρδιακή ανακοπή και θάνατος από καρδιαγγειακό επεισόδιο). Η λήψη σιμπουτραμίνης μείωσε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό το σωματικό βάρος, την περίμετρο μέσης, τη συστολική και διαστολική πίεση, ενώ αύξησε την καρδιακή συχνότητα (p< 0.001). Ωστόσο, συσχετίστηκε (Νοέμβριος 2008) με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο λόγω καρδιαγγειακών συμβαμάτων στο 11.4% αυτών που έλαβαν σιμπουτραμίνη έναντι 10% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου και τελικά ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων ανέστειλε την κυκλοφορία του φαρμάκου.

Μελέτη STRADIVARIUS (Strategy To Reduce Atherosclerosis Development Involving Administration of Rimonabant–The Intravascular Ultrasound Study)
Το rimonabant (εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων τύπου 1 των κανναβινοειδών) φάνηκε ότι μειώνει το σωματικό βάρος σε υπέρβαρα και παχυσάρκα άτομα συγκρινόμενο με το εικονικό φάρμακο και αυξάνει την HDL-χοληστερόλη, μειώνει τα τριγλυκερίδια και βελτιώνει την ινσουλινοαντίσταση (RIO-Europe Study). Συγχρόνως, παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα κατάθλιψης, θέτοντας σε αμφισβήτηση την ασφάλεια του. Το βασικό ερώτημα αν η παρατηρούμενη βελτίωση των καρδιο-μεταβολικών παραγόντων με το rimonabant μεταφράζεται σε μείωση της επίπτωσης των καρδιαγγειακών επεισοδίων, δεν απαντήθηκε οριστικά από τη μελέτη STRADIVARIUS που σχεδιάστηκε για το λόγο αυτό (τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 839 ασθενείς με κοιλιακή παχυσαρκία και στεφανιαία νόσο). Πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η μεταβολή στο ποσοστό του όγκου του αθηρώματος (PAV=percent atheroma volume) και δευτερεύον ο ολικός όγκος του αθηρώματος (ΤΑV=total atheroma volume) που ελέγχθηκε με ενδαγγειακό υπερηχογράφημα (IVUS) πριν την τυχαιοποίηση και 18 μήνες μετά τη θεραπεία με rimonabant-20mg. Στην ομάδα του rimonabant παρατηρήθηκε μεγαλύτερη μείωση του σωματικού βάρους, της περιμέτρου της μέσης, των τριγλυκεριδίων, της CRP καθώς και μεγαλύτερη αύξηση των τιμών της HDL-χοληστερόλης και μικρότερη αύξηση της HbA1c σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε το εικονικό φάρμακο (p< 0.001), όχι όμως και στατιστικά σημαντική μείωση του πρωτεύοντος τελικού σημείο, δηλαδή της εξέλιξης της στεφανιαίας νόσου, αντιθέτως υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στο δευτερεύον τελικό σημείο, πιθανώς λόγω της τεχνικής της απεικόνισης, του έμμεσου επιλεγμένου τελικού σημείου (surrogate-end-point), του πληθυσμού που ελέγχθηκε και της σχετικά βραχείας διάρκειας της μελέτης.

Μελέτη CRESCENDO (Comprehensive Rimonbant Evaluation Study of Cardiovascular ENDpoint and Outcomes)
Τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη παρέμβασης, που σχεδιάστηκε για να απαντήσει πρωταρχικά στο ερώτημα αν το rimonabant μειώνει τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου σε ασθενείς με κοιλιακή παχυσαρκία και άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου συγκρινόμενο με το εικονικό φάρμακο. Συμμετείχαν άτομα ≥ 55 ετών με περίμετρο μέσης > 102 cm (άνδρες) ή > 88cm (γυναίκες) με ισοδύναμο στεφανιαίας νόσου (έμφραγμα μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, συμπτωματική στεφανιαία νόσο ή συμπτωματική περιφερική αρτηριοπάθεια) ή δύο παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (διαβήτης, μεταβολικό σύνδρομο, ασυμπτωματική καρδιακή, νεφρική η περιφερική αγγειακή νόσος, χειρουργηθέν ανεύρυσμα κοιλιακής αορτής, αυξημένη CRP). Τερματίστηκε πρόωρα (Αύγουστος 2008) λόγω αυξημένου κινδύνου ψυχιατρικών ανεπιθύμητων ενεργειών και αυτοκτονιών. Το φάρμακο αποσύρθηκε (Οκτώβριος 2008) με απόφαση του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων.

ΙΙΙ) Μελέτες χειρουργικής αντιμετώπισης της παχυσαρκίας και επίδραση στους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και στα καρδιαγγειακά συμβάματα

Θεαματικά αποτελέσματα φαίνεται ότι προσφέρει η χειρουργική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας, ιδιαίτερα όταν συνυπάρχει και σακχαρώδης διαβήτης, στην αντιμετώπιση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων και της θνητότητας.

Μελέτη SOS (Swedish Obese Subjects study)
Προοπτική, ελεγχόμενη μελέτη παρέμβασης που σχεδιάστηκε για να μελετήσει αν η σκόπιμη απώλεια βάρους με βαριατρική χειρουργική (γαστρική περίδεση με δακτύλιο, γαστρική παράκαμψη ή γαστροπλαστική), σχετίζεται με μικρότερη θνητότητα συγκρινόμενη με τη συμβατική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας. Οι δύο ομάδες, αν και δεν ήταν τυχαιοποιημένες (λόγω υψηλής αναφερόμενης θνητότητας στην αρχή της μελέτης), ήταν παρόμοιες (346 χειρουργήθηκαν - 346 μάρτυρες, με ΒΜΙ 41 kg/m² και ηλικία 47 έτη κατά μέσο όρο). Η ομάδα που αντιμετωπίστηκε χειρουργικά εμφάνισε μικρότερο επιπολασμό διαβήτη, υπερτριγλυκεριδαιμίας και υπερουριχαιμίας στα 2 και 10 έτη παρακολούθησης συγκρινόμενη με τη ομάδα ελέγχου, ενώ δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην αρτηριακή υπέρταση και την υπερχοληστερολαιμία μεταξύ των δύο ομάδων. Παρατηρήθηκαν λιγότερα επεισόδια θανατηφόρων και μη εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και μικρότερη επίπτωση καρκίνου στην ομάδα που αντιμετωπίστηκε χειρουργικά ενώ η επίπτωση του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου δεν διέφερε στις δύο ομάδες. Ιδιαίτερη εντύπωση προκάλεσε η μείωση της ολικής θνητότητας κατά 23.7% (p= 0.04) (30.7% , p= 0.01 ύστερα από διόρθωση για το φύλο, την ηλικία και τους παράγοντες κινδύνου).
Η βαριατρική χειρουργική είναι η μόνη θεραπεία της παχυσαρκίας που προκαλεί κατά μέσο όρο απώλεια βάρους μεγαλύτερη από 15% στα 10 έτη παρακολούθησης και σχετίζεται με βελτίωση τόσο των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου όσο και της ολικής θνητότητας και επομένως, ενδείκνυται στην αντιμετώπιση της σοβαρού βαθμού παχυσαρκίας (ΒΜΙ>40kg/m² ή > 35kg/m² με επιβαρυντικό παράγοντα π.χ. διαβήτη, αρτηριακή υπέρταση, δυσλιπιδαιμία). Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει μια πρόσφατη μετα-ανάλυση της αποτελεσματικότητας της βαριατρικής χειρουργικής στην αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτης. Η ανάλυση περιέλαβε περίπου 135000 άτομα, με μέση ηλικία 40.2 έτη και ΒΜΙ 47.9kg/m2. Η μέση απώλεια βάρους ήταν 38.5 kg. Αναφέρεται ότι το 78.1% εμφάνισε πλήρη ύφεση του σακχαρώδους διαβήτη, ενώ το 86.6% βελτίωση ή απαλλαγή από τον διαβήτη. 

Επίλογος

Η παχυσαρκία με τις συνακόλουθες καρδιο-μεταβολικές επιπλοκές είναι μία από τις κύριες αιτίες νοσηρότητας και θνητότητας και θα εξακολουθήσει να είναι και για τις επόμενες γενεές. H απώλεια βάρους μπορεί να βελτιώσει αρκετούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Ο ρόλος της όμως στη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, δεν έχει επαρκώς τεκμηριωθεί. Αιτιολογημένη κλινική απόφαση για τη σύσταση απώλειας σωματικού βάρους σε άτομα υψηλού κινδύνου καθώς και για το ποια μέθοδος θα προτιμηθεί (υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση, φάρμακα, χειρουργείο), θα μπορεί να ληφθεί μόνο όταν θα υπάρξουν δεδομένα από μελέτες παρέμβασης. Η βαριατρική χειρουργική φαίνεται να αποτελεί αποτελεσματική και ασφαλή μέθοδο αντιμετώπισης της παχυσαρκίας. Χρειάζονται φάρμακα ασφαλή και αποτελεσματικά. Η αυξημένη φυσική δραστηριότητα και ο έλεγχος του σωματικού βάρους παραμένουν ο ακρογωνιαίος λίθος κάθε στρατηγικής πρόληψης τόσο της καρδιαγγειακής νόσου όσο και του σακχαρώδους διαβήτη.