1. Εισαγωγή - ορισμοί - γενική θεώρηση

   Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι η παχυσαρκία, ως σύγχρονη μάστιγα πανδημικών διαστάσεων που πλήττει κατεξοχήν τον αναπτυγμένο κόσμο με τoν αγχώδη τρόπο ζωής, την ανθυγιεινή διατροφή και την ανύπαρκτη φυσική δραστηριότητα, αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη, καρδιαγγειακών νοσημάτων, κακοήθων νεοπλασιών και άλλων εκφυλιστικών νοσημάτων, επιδρώντας αρνητικά στο προσδόκιμο επιβίωσης και την ποιότητα ζωής του γενικού πληθυσμού. Την ώρα που οι δυσβάσταχτες επιπτώσεις της παχυσαρκίας γίνονται καθημερινά αντιληπτές σε πολλαπλά επίπεδα, αναδύονται τα τελευταία χρόνια από αρκετούς ερευνητές άκρως ενδιαφέρουσες επιδημιολογικές παρατηρήσεις, που συσχετίζουν το αυξημένο σωματικό βάρος με καλύτερη επιβίωση και μειωμένη θνητότητα σε συγκεκριμένους πληθυσμούς πασχόντων. Αυτή η παράδοξη και εκ πρώτης όψεως δυσερμήνευτη "ευεργετική" επίδραση της παχυσαρκίας στη βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη κλινική έκβαση συγκεκριμένων ασθενών περιγράφεται με τον όρο "παράδοξον της παχυσαρκίας" (obesity paradox), και έχει μελετηθεί κατά κύριο λόγο σε ασθενείς που πάσχουν από χρόνια σοβαρά νοσήματα, με κυριότερους εκπροσώπους τη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και την τελικού σταδίου χρονία νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο, η ενδιαφέρουσα αυτή υπόθεση δεν περιορίζεται μόνο στους καρδιοπαθείς και τους αιμοκαθαιρόμενους νεφροπαθείς, αλλά έχει υποστηριχθεί βιβλιογραφικά και για άλλους πληθυσμούς όπως είναι οι ηλικιωμένοι, οι ασθενείς με HIV λοίμωξη, οι νεοπλασματικοί ασθενείς, οι πάσχοντες από συστηματικά ρευματικά νοσήματα, οι ασθενείς με στεφανιαία νόσο που υποβάλλονται σε διαδερμική ή χειρουργική επαναγγείωση των στεφανιαίων αρτηριών, οι ασθενείς με υπέρταση, κολπική μαρμαρυγή, περιφερική αγγειοπάθεια, αλλά και όσοι υποβάλλονται σε χειρουργικές επεμβάσεις. 
   Εστιάζοντας ειδικότερα στο παράδοξον της παχυσαρκίας, δεν έχει ακόμη αποσαφηνιστεί πλήρως το αν αυτό αποτελεί μια κλινικά σημαντική υπόθεση που μπορεί να καθοδηγήσει τις υγιεινοδιαιτητικές συστάσεις της ιατρικής κοινότητας προς συγκεκριμένες κατηγορίες ασθενών, ή αντιθέτως μια πλασματική συσχέτιση που θεμελιώνεται σε παραπλανητικά ευρήματα μεθοδολογικά ανεπαρκών επιδημιολογικών μελετών, που αδυνατούν να εξουδετερώσουν ικανοποιητικά τη δράση πιθανών συγχυτικών παραγόντων. 

2. Κλινικά δεδομένα

   Ενώ η παχυσαρκία αυξάνει αποδεδειγμένα τον κίνδυνο ανάπτυξης καρδιακής ανεπάρκειας, υπάρχουν πολλές μελέτες που υποστηρίζουν ότι οι υπέρβαροι και παχύσαρκοι ασθενείς που πάσχουν από χρόνια συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια έχουν καλύτερη πρόγνωση σε σχέση με τους νορμοβαρείς ή λιποβαρείς ασθενείς. Αν και η αυξημένη θνητότητα των λιποβαρών ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια αποδόθηκε αρχικά στις δυσμενείς προφλεγμονώδεις δράσεις της καρδιακής καχεξίας (ανορεξία, μυϊκή απίσχναση, αρνητικό ισοζύγιο θερμίδων και πρωτεϊνών), έχει παρατηρηθεί ότι ακόμη και οι μη καχεκτικοί ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων συμβαμάτων σε σχέση με ασθενείς που έχουν υψηλότερο Δείκτη Μάζας Σώματος (ΒΜΙ). 
   Οι ασθενείς με στεφανιαία νόσο, και ιδιαίτερα όσοι υποβάλλονται σε επεμβάσεις στεφανιαίας επαναιμάτωσης μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή ασταθή στηθάγχη, αποτελούν μια ακόμη κατηγορία ασθενών, στους οποίους το αυξημένο σωματικό βάρος φαίνεται ότι σχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση. Μετά από επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης, έχει δειχθεί ότι οι λιποβαρείς ασθενείς έχουν αυξημένη πιθανότητα ενδονοσοκομειακού θανάτου, νεφρικών επιπλοκών και μακρύτερη διάρκεια νοσηλείας, ενώ αντίθετα οι υπέρβαροι και παχύσαρκοι ασθενείς έχουν ομαλότερη μετεγχειρητική πορεία. Σε ό,τι αφορά τους ασθενείς που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική, η παχυσαρκία αναδεικνύεται στην πλειοψηφία των μελετών "ευεργετική", καθώς έχει δειχθεί ότι οι υπέρβαροι και παχύσαρκοι ασθενείς που καθετηριάζονται στο αιμοδυναμικό εργαστήριο παρουσιάζουν λιγότερες ενδονοσοκομειακές επιπλοκές και μικρότερα ποσοστά επαναστένωσης των διανοιχθέντων με stent αγγείων. Φαίνεται πως η σχέση του ΒΜΙ με τη θνητότητα στη στεφανιαία νόσο ακολουθεί την καμπύλη σχήματος J, με τους λιποβαρείς και σοβαρά παχύσαρκους ασθενείς να αντιμετωπίζουν εξίσου αυξημένο κίνδυνο θανάτου. Έχει επίσης φανεί ότι οι υπέρβαροι και μετρίως παχύσαρκοι ασθενείς εμφανίζουν ηπιότερες αθηρωματικές αλλοιώσεις στο στεφανιαίο αρτηριακό δίκτυο. Σε μία πρόσφατη δική μας μελέτη, διερευνήθηκε σε σύνολο 1228 ασθενών που υποβλήθηκαν διαδοχικά σε διαγνωστική στεφανιογραφία η σχέση της παχυσαρκίας προς τις αγγειογραφικές εκδηλώσεις της στεφανιαίας νόσου, και διαπιστώθηκε ότι η παχυσαρκία δεν αποτελούσε σημαντικό και ανεξάρτητο προβλεπτικό παράγοντα για την ύπαρξη και αυξημένη βαρύτητα της στεφανιαίας νόσου. Με άλλα λόγια, οι υπέρβαροι και παχύσαρκοι ασθενείς του πληθυσμού μας είχαν την ίδια πιθανότητα να διαγνωσθούν με αγγειογραφικά σημαντική στεφανιαία νόσο και να εμφανίσουν πολυαγγειακή νόσο με τους αδύνατους ασθενείς της μελέτης. 
   Μια άλλη κατηγορία ασθενών που έχει μελετηθεί εκτενώς σε ό,τι αφορά το παράδοξον της παχυσαρκίας είναι οι ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, που υποβάλλονται σε εξωνεφρική κάθαρση και ειδικότερα σε αιμοκάθαρση. Οι υπέρβαροι και παχύσαρκοι αιμοκαθαιρόμενοι νεφροπαθείς έχουν καλύτερη επιβίωση από τους νεφροπαθείς με φυσιολογικό ή ελαττωμένο σωματικό βάρος, και αυτό είναι ανεξάρτητο από την ηλικία, το σακχαρώδη διαβήτη, τα επίπεδα αλβουμίνης του ορού και άλλους δείκτες που αντανακλούν την κατάσταση θρέψης του ατόμου. 

3. Πιθανοί υποκείμενοι μηχανισμοί – ερμηνεία παραδόξου

   Η κυριότερη ερμηνεία που έχει προταθεί για να δικαιολογήσει την παραδόξως καλύτερη πρόγνωση των παχύσαρκων ασθενών με χρόνια καρδιακή και νεφρική ανεπάρκεια σχετίζεται με το σύμπλοκο υποθρεψίας-φλεγμονής (MIC, Malnutrition-Inflammation Complex). Έχει παρατηρηθεί ότι οι λιποβαρείς ασθενείς που πάσχουν από χρόνια καρδιακή και νεφρική ανεπάρκεια χαρακτηρίζονται από μια κατάσταση υποκλινικής φλεγμονής, που σχετίζεται με την κακή κατάσταση θρέψης και εκδηλώνεται εργαστηριακά ως αυξημένα επίπεδα στο αίμα μιας σειράς προφλεγμονωδών παραγόντων και κυτοκινών όπως οι TGF-β, TNF-a, IL-1, IL-6 και INF-γ. Αντιθέτως, οι υπέρβαροι και παχύσαρκοι ασθενείς έχουν αυξημένες μεταβολικές εφεδρείες λόγω του πλεονάζοντος λιπώδους ιστού, και μπορούν με τον τρόπο αυτό να αντιστρατεύονται σε κάποιο βαθμό τις δυσμενείς συνέπειες της φλεγμονής-υποθρεψίας. Ο λιπώδης ιστός δεν παράγει μόνο βλαβερές προφλεγμονώδεις αδιποκίνες αλλά και αντιφλεγμονώδεις παράγοντες όπως είναι η ιντερλευκίνη 10 (IL-10) και η προστατευτική ορμόνη αδιπονεκτίνη. Επιπλέον, ο λιπώδης ιστός παράγει και εκκρίνει στην κυκλοφορία διαλυτούς υποδοχείς για τον παράγοντα TNF-a τύπου I και II (soluble TNF-a receptors type I and II, sTNFRs), με αποτέλεσμα οι παχύσαρκοι ασθενείς με την περίσσεια λίπους που διαθέτουν να μπορούν να εξουδετερώσουν σε κάποιο βαθμό τις δυσμενείς βιολογικές δράσεις του κυκλοφορούντος παράγοντα TNF-a. 
   Μία πρόσθετη ερμηνεία που αφορά κυρίως τους ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια είναι ότι σε αυτούς τους ασθενείς κυκλοφορούν στο αίμα σημαντικές ποσότητες ενδοτοξινών (λιποπολυσακχαριτών) που φτάνουν στην κυκλοφορία με διαμετάθεση συστατικών της φυσιολογικής μικροβιακής χλωρίδας από το βλεννογόνο του ισχαιμούντος εντέρου (bacterial translocation). Οι ενδοτοξίνες αυτές είναι εξαιρετικά επιζήμιες, καθώς προάγουν τη φλεγμονή και τη διεργασία της αθηροσκλήρωσης. Μπορούν ωστόσο να σχηματίσουν σύμπλοκο με τις κυκλοφορούσες λιποπρωτεΐνες του ορού και μέσω αυτής της αλληλεπίδρασης να περιοριστεί η αθηρογόνος δράση τους. Οι παχύσαρκοι ασθενείς, που έχουν συνήθως υψηλά επίπεδα χοληστερόλης και κατά συνέπεια αυξημένα επίπεδα λιποπρωτεϊνών στο αίμα τους, μπορούν να επωφεληθούν από μια τέτοια δέσμευση λιποπρωτεϊνών-ενδοτοξινών και να προστατευτούν σε κάποιο βαθμό από τα δυσμενή επακόλουθα της ενδοτοξιναιμίας. 
   Μία ακόμη ενδιαφέρουσα θεωρία που έχει διατυπωθεί προσφάτως είναι ότι οι παχύσαρκοι ασθενείς βρίσκονται σε μια κατάσταση χρόνιας διαλείπουσας υποξίας λόγω της συνοδού αποφρακτικής άπνοιας στον ύπνο που παρατηρείται με μεγάλη συχνότητα σε αυτούς τους ασθενείς. Αυτή η επαναλαμβανόμενη και παροδική αποστέρηση του οξυγόνου μπορεί να λειτουργήσει παρόμοια με την προεμφραγματική στηθάγχη ως ένας μηχανισμός "προετοιμασίας" (preconditioning) των ιστών του σώματος (συμπεριλαμβανομένου του μυοκαρδίου) ώστε να αντιμετωπιστούν πιο αποτελεσματικά τυχόν επερχόμενες βλάβες, όπως για παράδειγμα ένα οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. 
   Μία πρόσθετη ενδιαφέρουσα υπόθεση που έχει διατυπωθεί για να ερμηνεύσει την κακή έκβαση των λεπτόσωμων ασθενών είναι ότι το παθοφυσιολογικό υπόστρωμα σε έναν αδύνατο ασθενή που εμφανίζει ξαφνικά υπέρταση, στεφανιαία νόσο, κολπική μαρμαρυγή, καρδιακή ή νεφρική ανεπάρκεια, είναι τελείως διαφορετικό από αυτό ενός παχύσαρκου ασθενούς που εμφανίζει την ίδια ακριβώς παθολογία στο έδαφος της παχυσαρκίας του. Στην περίπτωση ενός αδύνατου ασθενούς, που ενώ είναι φαινομενικά υγιής ξαφνικά στενεύουν οι αρτηρίες του, ή ανεβαίνει επικίνδυνα η αρτηριακή του πίεση, ή οι νεφροί του παύουν να λειτουργούν σωστά, πιθανολογούνται γενετικοί παράγοντες που είναι αρκετά δύσκολο να αντιμετωπιστούν. 

4. Συγχυτικοί παράγοντες – περιορισμοί

Αν και πολλοί ερευνητές έχουν ταχθεί υπέρ της ύπαρξης του παραδόξου της παχυσαρκίας, έχουν υπάρξει και αρκετοί ερευνητές που δίνουν ιδιαίτερη έμφαση σε μια σειρά συγχυτικών παραγόντων (confounding factors) που υπεισέρχονται στη συσχέτιση μεταξύ παχυσαρκίας και θνητότητας και ενδέχεται να οδηγούν σε υπερεκτίμηση των πραγματικών της διαστάσεων. Η ηλικία, το φύλο και το κάπνισμα αποτελούν σημαντικούς πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, που ωστόσο έχουν ελεγχθεί στατιστικά από αρκετούς - πλην όμως - όχι όλους τους ερευνητές. Σε μία πρόσφατη μελέτη σε ασθενείς με περιφερική αγγειακή νόσο, αναδείχθηκε ένας πρόσθετος συγχυτικός παράγοντας που κατά τη γνώμη των ερευνητών ήταν σε θέση να δικαιολογήσει σε κάποιο βαθμό την υπόθεση του παραδόξου, και αυτός ήταν η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια. Στη μελέτη αυτή, οι λιποβαρείς ασθενείς με περιφερική αγγειοπάθεια έπασχαν σε μεγαλύτερο ποσοστό από μέτρια προς βαριά αποφρακτική πνευμονοπάθεια σε σχέση με τους υπέρβαρους και παχύσαρκους ασθενείς της μελέτης. Με δεδομένο ότι η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια θεωρείται σήμερα ως μια κατάσταση που προάγει την υποκλινική φλεγμονή και αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, η καλύτερη επιβίωση των παχύσαρκων ασθενών αυτής της μελέτης θα μπορούσε εν μέρει να αποδοθεί στο χαμηλότερο επιπολασμό χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας που παρατηρήθηκε στους ασθενείς αυτούς. Μία άλλη παράμετρος που δεν εκτιμάται επαρκώς στην πλειοψηφία των μελετών είναι η πιθανή ακούσια απώλεια βάρους που μπορεί να είχαν οι αδύνατοι ασθενείς λίγο διάστημα πριν εκδηλώσουν την καρδιαγγειακή ή νεφρική νόσο. Οι ασθενείς που ταξινομούνται ως αδύνατοι την ώρα της εμφάνισης του ανεπιθύμητου συμβάματος θα μπορούσαν να έχουν χάσει αρκετό βάρος το τελευταίο διάστημα χωρίς να το επιδιώκουν, γεγονός που υποδηλώνει ένα προϋπάρχον νοσογόνο υπόστρωμα που οδηγεί τελικά σε έκδηλη νόσο και επιπλέον επηρεάζει αρνητικά την πρόγνωση του ασθενούς. Μία άλλη ενδιαφέρουσα υπόθεση που αποδυναμώνει την ισχύ του παραδόξου της παχυσαρκίας συνίσταται στο γεγονός ότι οι παχύσαρκοι ασθενείς που καταλήγουν τελικά να υποβληθούν σε επέμβαση επαναιμάτωσης ή αιμοκάθαρση αποτελούν έναν "επιλεγμένο" πληθυσμό παχυσάρκων (selection ή survival bias), που διαθέτει ενδεχομένως κάποια ιδιαίτερα γενετικά χαρακτηριστικά που προάγουν την επιβίωση και συνδέονται με καλή κλινική έκβαση. Επιπλέον, είναι γνωστό ότι η μέση επιβίωση των ασθενών με χρόνια καρδιακή και νεφρική ανεπάρκεια είναι περιορισμένη λόγω της νόσου τους. Αυτό σημαίνει ότι δεν υπάρχει πρακτικά το χρονικό περιθώριο για να εκδηλωθούν οι μακροχρόνιες δυσμενείς συνέπειες της παχυσαρκίας (π.χ στο καρδιαγγειακό σύστημα), ενώ αντίθετα υπάρχει αρκετός χρόνος ώστε να εκδηλωθούν οι βραχυχρόνιες συνέπειες της υποθρεψίας και της φλεγμονής, που αυξάνουν εξίσου σημαντικά τη νοσηρότητα και θνησιμότητα. 

5. Συμπεράσματα

Από τα όσα αναφέρθηκαν διεξοδικά παραπάνω γίνεται εμφανές, ότι οριστική απάντηση για το αν το πολυσυζητημένο παράδοξον της παχυσαρκίας αποτελεί μια υπαρκτή και κλινικά σημαντική συσχέτιση ή ένα υπερεκτιμημένο προϊόν αλληλεπίδρασης συγχυτικών παραγόντων δεν είναι καθόλου εύκολο να δοθεί με βάση τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα. Είναι πάντως γεγονός ότι η καλύτερη επιβίωση των υπέρβαρων και παχύσαρκων ασθενών που πάσχουν από χρόνια καρδιακή και νεφρική ανεπάρκεια αποτελεί σταθερό και αναπαραγώγιμο εύρημα ενός μεγάλου αριθμού επιδημιολογικών μελετών. Από την άλλη μεριά, υπάρχουν αρκετές παράμετροι που δεν έχουν μέχρι στιγμής μελετηθεί επαρκώς, όπως είναι η μελέτη της σύνθεσης του σώματος στους χρονίως πάσχοντες, η επίδραση του προτύπου κατανομής του λίπους στην έκβαση των λεπτόσωμων και παχύσαρκων ασθενών, η συνεκτίμηση των διαχρονικών μεταβολών του σωματικού βάρους και του ενδεχομένου ακούσιας απώλειας βάρους κατά το διάστημα που προηγείται της εκδήλωσης του χρόνιου νοσήματος, η ανάγκη προοπτικής παρακολούθησης των ασθενών για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα προκειμένου να καταγραφούν οι όποιες απώτερες επιπλοκές μπορεί να συνδέονται με την υποθρεψία ή την παχυσαρκία, η ταξινόμηση των παχύσαρκων ασθενών ανάλογα με τη βαρύτητα της παχυσαρκίας σε ήπιες, μέτριες και κακοήθεις μορφές παχυσαρκίας που είναι βέβαιον ότι επιδρούν διαφορετικά στην πρόγνωση των ασθενών, και τέλος η μελέτη της επίδρασης της απώλειας ή πρόσληψης βάρους στην επιβίωση των ασθενών που πάσχουν από χρόνια νοσήματα μέσα από σωστά σχεδιασμένες και τυχαιοποιημένες προοπτικές μελέτες παρέμβασης. 

Ενδεικτική βιβλιογραφία
- Badheka AO, Rathod A, Kizilbash MA et al. Influence of obesity on outcomes in atrial fibrillation: yet another obesity paradox. Am J Med 2010, 123:646-651 
- Curtis JP, Selter JG, Wang Y et al. The obesity paradox: body mass index and outcomes in patients with heart failure. Arch Intern Med 2005, 165:55-61
- Galal W, van Gestel YR, Hoeks SE et al. The obesity paradox in patients with peripheral arterial disease. Chest 2008, 134:923-930 
- Kalantar-Zadeh K, Abbott KC, Salahudeen AK et al. Survival advantages of obesity in dialysis patients. Am J Clin Nutr 2005, 81:543-554
- Kapoor JR, Heidenreich PA. Obesity and survival in patients with heart failure and preserved systolic function: a U-shaped relationship. Am Heart J 2010, 159:75-80
- Koliaki C, Sanidas E, Dalianis N et al. Relationship Between Established Cardiovascular Risk Factors and Specific Coronary Angiographic Findings in a Large Cohort of Greek Catheterized Patients. Angiology 2010 (ahead of print)
- Lancefield T, Clark DJ, Andrianopoulos N et al. Is there an obesity paradox after percutaneous coronary intervention in the contemporary era? An analysis from a multicenter Australian registry. JACC Cardiovasc Interv 2010, 3:660-668
- Lavie CJ, Ventura H, Milani R. The Obesity Paradox: Is smoking/lung disease the explanation? Chest 2008, 134:896-898
- Niraj A, Pradhan J, Fakhry H et al. Severity of coronary artery disease in obese patients undergoing coronary angiography: "obesity paradox" revisited. Clin Cardiol 2007, 30:391-396
- Oreopoulos A, Padwal R, Kalantar-Zadeh K et al. Body mass index and mortality in heart failure: a meta-analysis. Am Heart J 2008, 156:13-22
- Oreopoulos A, Padwal R, Norris CM et al. Effect of obesity on short- and long-term mortality postcoronary revascularization: a meta-analysis. Obesity (Silver Spring) 2008, 16:442-450
- Ozeke O, Ozer C, Gungor M et al. Chronic intermittent hypoxia caused by obstructive sleep apnea may play an important role in explaining the morbidity-mortality paradox of obesity. Med Hypotheses 2010 (ahead of print)
- Reeves BC, Ascione R, Chamberlain MH et al. Effect of body mass index on early outcomes in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Am Coll Cardiol 2003, 42:668-676
- Romero-Corral A, Montori VM, Somers VK et al. Association of bodyweight with total mortality and with cardiovascular events in coronary artery disease: a systematic review of cohort studies. Lancet 2006, 368:666-678
- Uretsky S, Messerli FH, Bangalore S et al. Obesity paradox in patients with hypertension and coronary artery disease. Am J Med 2007, 120:863-870

 

Χρυσή Χ. Κολιάκη, Ιατρός1
Νικόλαος Λ. Κατσιλάμπρος, Ομότιμος Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών2

1Εκπονεί τη διδακτορική της διατριβή στην Ενδοκρινολογική Μονάδα της Β΄ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής του Π.Γ.Ν "Αττικόν" (Μονάδα Έρευνας και Διαβητολογικό Κέντρο Πανεπιστημίου Αθηνών) 
2Ερευνητικό Εργαστήριο "Ν.Σ. Χρηστέας" Πανεπιστημίου Αθηνών (ερευνητική ενασχόληση) και Ευγενίδειο Θεραπευτήριο - Κυανούς Σταυρός (κλινικό έργο)